漢方藥相關性肝毒性（HILI）指由中草藥、天然藥物及其製劑引發的肝損傷。近年隨著中草藥全球普及及藥物不良反應監測體系完善，HILI通報呈上升趨勢，其中由中草藥相關因素導致的藥物性肝毒性（DILI）備受關注。
2020年9月13日於中國肝病學會學術年會暨青年委員會會議中，河北醫科大學第三醫院肝病內科南月敏教授，基於近年國內外發表的多項大型研究，針對HILI的國際趨勢、影響因子、臨床症狀與分類、鑑別診斷、HILI與DILI差異點、診療原則及預防措施等重要議題進行分享。
01 引發HILI的因素為何？
亞太地區數據顯示，DILI在一般人口中的發生率為1/100000至20/100000，而HILI佔所有藥物性肝損傷的20%，位居第二位。美國因草藥補充劑引發的DILI亦逐年攀升，從2005年的7%上升至2012年的19%。
依據藥物肝毒性分類，《2020年版中國藥典》將具潛在毒性的83種中草藥進行分級：低毒性藥品31類、中度毒性藥品42類、劇毒藥品10類。在83種藥材中，病例報告最頻繁者為何首烏、大黃、補骨脂、雷公藤等。依體系分類，與HILI相關報告較多的為骨傷科活血化瘀劑（主成分含朱砂、大黃）、安神劑（含何首烏、五味子、半夏、大黃）、解表劑（含朱砂、柴胡、薄荷）。此類藥材富含生物鹼、糖苷、萜類化合物、蒽醌類及重金屬等活性成分，是藥物性肝損傷的主要肇因。
除藥材本身的肝毒性外，漢方藥的不當使用、不合理併用導致成分過量攝取，以及特異體質反應亦是誘發HILI的重要因素。此外，併發皮膚疾病或骨關節疾病之患者更易罹患HILI。
02 HILI為何發生？
漢方藥引發肝損傷之主要機制包含氧化壓力途徑、細胞凋亡途徑及膽汁酸代謝途徑。
・氧化壓力途徑：藥物活性成分經CYP450代謝產生DHR/DHPAs，導致活性氧（ROS）過度生成。具代表性的藥物包含含生物鹼成分的何首烏、半夏、吳茱萸等漢方藥材。
・凋亡途徑：DHR/DHPAs活化BCL-2家族蛋白質，誘發細胞死亡。
・膽汁酸代謝途徑中，GSH耗竭導致MMP-9失活作用減弱，大量釋放至細胞外基質後加速分解，阻斷膽汁酸流動而引發膽汁酸滯留。
03 HILI發病時有何症狀？
漢方藥引發肝損傷的潛伏期中位數為1至3個月。HILI臨床症狀具非特異性，可能誘發所有已知急性、亞急性及慢性肝損傷類型。
急性與亞急性HILI臨床表現非特異且多樣化，部分病例僅出現無症狀的肝生化指標異常。部分肝細胞型患者會出現倦怠感、食慾不振、厭惡油膩食物、噁心、嘔吐等症狀。混合型肝損傷患者可能出現發熱、皮疹、周邊血嗜酸性粒細胞增多等過敏反應，重症者可能併發腎損傷等多器官損傷。
慢性HILI可呈現多種慢性肝病形態，如肝竇閉塞症候群/肝小靜脈閉塞症（HSOS/VOD）、慢性肝炎、肝硬化、慢性肝內膽汁淤積、硬化性膽管炎等。
04 中藥性肝損傷與西藥性肝損傷有何差異？
相較於西藥，HILI女性發病率高於男性（71%對51%），復陽率及死亡率較高，且多數患者以肝細胞損傷型為主。
《藥物性肝損傷診療指南》採用RUCAM評分評估藥物與肝損傷的因果關係。然而相較於西藥引發的DILI，中藥與肝損傷的因果判定更為複雜。例如存在禁忌組合、併用藥物、中藥製劑添加化學藥品導致的藥物濫用等情況，使HILI診斷難度更高。本次會議中，南教授亦提出漢方藥引發藥物性肝損傷的因果關係評估方法與標準。
05 HILI的治療方式？
及早發現並停用致肝損傷藥物，是預防HILI惡化的根本對策。當出現進行性肝損傷且伴隨明顯臨床症狀時，應適當選用抗炎與保肝藥物，實施對症治療及支持療法。針對免疫特異體質/重度膽汁淤積患者，糖質類固醇的施用可能成為關鍵救命措施。對於發生急性肝衰竭（ALF）或慢性肝衰竭（SALF）之患者，應考慮肝臟移植。
06 HILI預防方法為何？
會議尾聲，南教授提及HILI預防措施。她強調應重視中藥肝毒性，強化醫護人員培訓與公眾宣導以提升HILI認知，同時提升中醫師中醫辨證論治之整體水平。
其次，對已知具肝毒性報告的中藥需謹慎使用，嚴格限制劑量與療程。尤其具慢性肝病史且長期服用中藥者，應定期進行肝功能檢測。
最後，曾發生HILI的患者應避免再次使用與致病中藥具相同或相似化學成分的藥品。