Herbal-induced liver injury (HILI) avser leverskador orsakade av traditionell kinesisk medicin, naturläkemedel och relaterade preparat. Under de senaste åren, med den globala spridningen av användningen av örtmedicin och den kontinuerliga förfiningen av systemen för övervakning av biverkningar, har rapporterna om HILI visat en uppåtgående trend. Följaktligen har läkemedelsinducerad leverskada (DILI) som kan hänföras till örtmedicin fått ökad uppmärksamhet.Vid den akademiska årskonferensen 2020 för Chinese Medical Association Hepatology Branch and Youth Committee Conference presenterade professor Nan Yuemin från avdelningen för hepatologi vid Hebei Medical University Third Hospital viktiga insikter. Med utgångspunkt i flera storskaliga studier som publicerats nationellt och internationellt under de senaste åren delade hon viktig information om de globala trenderna för HILI, dess påverkande faktorer, kliniska manifestationer och klassificering, differentialdiagnos, likheter och skillnader mellan HILI och DILI, diagnostiska och terapeutiska principer samt förebyggande strategier.
01 Vilka faktorer orsakar HILI?
Enligt data från Asien-Stillahavsområdet förekommer DILI med en frekvens på 1/100 000 till 20/100 000 i den allmänna befolkningen, medan HILI står för 20 % av alla läkemedelsinducerade leverskador och därmed hamnar på andra plats.I USA har DILI orsakad av ört- och kosttillskott också ökat årligen, från 7 % 2005 till 19 % 2012.
I den kinesiska farmakopén 2020 klassificeras läkemedel efter levertoxicitet, och 83 potentiellt toxiska kinesiska örtmediciner kategoriseras: 31 klassificeras som lågtoxiska, 42 som måttligt toxiska och 10 som högtoxiska.Bland dessa 83 sorter var de mest rapporterade fallen Polygonum multiflorum, Rheum officinale, Psoralea corylifolia och Tripterygium wilfordii. Inom systemet var rapporterna om HILI mest förekommande för ortopediska blodaktiverande och stasisupplösande medel (som främst innehåller cinnober och rabarber), lugnande medel (som innehåller Polygonum multiflorum, Schisandra chinensis, Pinellia ternata och rabarber) och yttre frigörande medel (som innehåller cinnober, Bupleurum chinense och Mentha haplocalyx).Dessa preparat innehåller främst aktiva beståndsdelar såsom alkaloider, glykosider, terpenoidlaktoner, antrakinoner och tungmetaller, som utgör de primära orsakerna till läkemedelsinducerad leverskada.
Utöver den inneboende levertoxiciteten hos själva örterna, finns det andra viktiga faktorer som bidrar till HILI, såsom icke-standardiserade örtmedicinska metoder, olämpliga kombinationsbehandlingar som leder till överdriven exponering för vissa komponenter och idiosynkratiska reaktioner.Dessutom uppvisar patienter med samtidig dermatologisk eller muskuloskeletal sjukdom en ökad känslighet för HILI.
02 Varför uppstår HILI?
De primära mekanismerna genom vilka kinesiska örtmediciner orsakar leverskada involverar oxidativ stress, apoptos och gallsyrametabolism.
?I den oxidativa stressvägen metaboliseras aktiva läkemedelskomponenter av CYP450, vilket producerar DHR/DHPAs som leder till överdriven ROS. Representativa läkemedel inkluderar kinesiska örter som innehåller alkaloider såsom Polygonum multiflorum, Pinellia ternata och Evodia rutaecarpa;
?I apoptosvägen aktiverar DHR/DHPAs BCL-2-familjen, vilket inducerar celldöd;
?I gallsyrametabolismvägen försvagar GSH-utarmning MMP-9-inaktiveringen, vilket leder till en betydande frisättning i den extracellulära matrisen och ökad nedbrytning, vilket hindrar gallsyraflödet och orsakar gallsyrastas.
03 Vilka symtom kan uppstå vid HILI?
Medianlatensperioden för örtinducerad leverskada är 1–3 månader. De kliniska symtomen på HILI är ospecifika och kan omfatta alla kända typer av akut, subakut och kronisk leverskada.
Akut och subakut HILI uppvisar ospecifika och mycket varierande kliniska manifestationer, från asymptomatiska biokemiska leverabnormiteter till hepatocellulär skada som yttrar sig i form av trötthet, anorexi, aversion mot fet mat, illamående och kräkningar.Patienter med blandad leverskada kan utveckla feber, utslag och eosinofili i perifert blod, vilket tyder på överkänslighetsreaktioner. Allvarliga fall kan innebära skador på flera organ, inklusive nedsatt njurfunktion.
Kronisk HILI kan yttra sig som olika kroniska leversjukdomar, inklusive hepatiskt sinusoidalt obstruktionssyndrom/veno-ocklusiv sjukdom (HSOS/VOD), kronisk hepatit, cirros, kronisk intrahepatisk kolestas och skleroserande kolangit.
04 Hur skiljer sig leverskada orsakad av traditionell kinesisk medicin från den som orsakas av västerländsk medicin?
Jämfört med västerländska läkemedel uppvisar HILI en högre incidens hos kvinnor än hos män (71 % mot 51 %), med högre frekvens av positiv återexponering och dödlighet, och uppträder främst som hepatocellulär skada.
RUCAM-skalan i riktlinjerna för diagnos och behandling av läkemedelsinducerad leverskada används för att utvärdera orsakssambandet mellan läkemedel och leverskada.Det är dock mer komplicerat att fastställa orsakssambandet mellan TCM och leverskada än med västerländska läkemedel, på grund av faktorer som kontraindicerade kombinationer, polyfarmaci och kemiska föroreningar i TCM-preparat som leder till läkemedelsmissbruk, vilket gör HILI-diagnosen mer utmanande. Vid denna konferens presenterade professor Nan också bedömningsmetoder och kriterier för att utvärdera orsakssambandet vid TCM-inducerad leverskada.
05 Hur behandlas HILI?
Att i tid identifiera och avbryta användningen av det orsakande läkemedlet är grundläggande åtgärder för att förhindra att HILI utvecklas. Vid progressiv leverskada med uttalade kliniska symtom bör lämpliga antiinflammatoriska och leverskyddande medel väljas tillsammans med symtomatisk stödjande behandling. För patienter med immunmedierad/svår kolestatisk HILI kan glukokortikoidbehandling vara en viktig åtgärd.För patienter som utvecklar akut leversvikt (ALF) eller subakut leversvikt (SALF) bör levertransplantation övervägas.
06 Hur kan HILI förebyggas?
Avslutningsvis tog professor Nan upp förebyggande av HILI. Hon betonade vikten av att känna igen levertoxicitet i kinesiska örtmediciner, förbättra utbildningen för vårdpersonal och öka allmänhetens kunskap om HILI, samtidigt som man förbättrar den övergripande nivån på TCM-mönsterdifferentiering och behandling bland läkare.
För det andra bör örtmediciner med dokumenterad levertoxicitet användas med försiktighet, med strikta doserings- och tidsbegränsningar. Regelbunden övervakning av leverfunktionen är viktigt för patienter med kronisk leversjukdom som behöver långvarig örtmedicinering.
Slutligen bör personer som tidigare haft HILI undvika att åter utsättas för örtmediciner som har identiska eller liknande kemiska beståndsdelar som de som orsakade deras initiala leverskada.