Uszkodzenie wątroby wywołane ziołami (HILI) odnosi się do uszkodzenia wątroby spowodowanego przez tradycyjne chińskie leki, naturalne środki lecznicze i powiązane preparaty. W ostatnich latach, wraz z globalnym rozpowszechnieniem stosowania leków ziołowych i ciągłym udoskonalaniem systemów monitorowania niepożądanych reakcji na leki, liczba zgłoszeń dotyczących HILI wykazuje tendencję wzrostową. W związku z tym coraz większą uwagę zwraca się na uszkodzenie wątroby wywołane lekami (DILI) spowodowane czynnikami ziołowymi.Podczas dorocznego spotkania naukowego Chińskiego Stowarzyszenia Medycznego Oddziału Hepatologii i Konferencji Komitetu Młodzieżowego w 2020 r. profesor Nan Yuemin z Oddziału Hepatologii Trzeciego Szpitala Uniwersytetu Medycznego w Hebei przedstawiła kluczowe spostrzeżenia. Opierając się na kilku badaniach na dużą skalę opublikowanych w ostatnich latach w kraju i za granicą, podzieliła się istotnymi informacjami na temat globalnych trendów dotyczących HILI, czynników mających na nie wpływ, objawów klinicznych i klasyfikacji, diagnostyki różnicowej, podobieństw i różnic między HILI a DILI, zasad diagnostycznych i terapeutycznych oraz strategii zapobiegania.
01 Jakie czynniki powodują HILI?
Według danych z regionu Azji i Pacyfiku DILI występuje z częstością od 1/100 000 do 20/100 000 w populacji ogólnej, podczas gdy HILI stanowi 20% wszystkich przypadków uszkodzenia wątroby wywołanego lekami, zajmując drugie miejsce.W Stanach Zjednoczonych liczba przypadków DILI spowodowanych przez suplementy ziołowe i dietetyczne również rośnie z roku na rok, wzrastając z 7% w 2005 r. do 19% w 2012 r.
Klasyfikując leki według hepatotoksyczności, chińska farmakopea z 2020 r. wymienia 83 potencjalnie toksyczne chińskie leki ziołowe: 31 z nich sklasyfikowano jako leki o niskiej toksyczności, 42 jako leki o umiarkowanej toksyczności, a 10 jako leki o wysokiej toksyczności.Spośród tych 83 odmian najczęściej zgłaszane przypadki dotyczyły Polygonum multiflorum, Rheum officinale, Psoralea corylifolia i Tripterygium wilfordii. W ramach systemu najczęściej zgłaszano przypadki HILI związane ze środkami ortopedycznymi aktywującymi krążenie krwi i rozbijającymi zastoje (zawierającymi głównie cynobr i rabarbar), środkami uspokajającymi (zawierającymi Polygonum multiflorum, Schisandra chinensis, Pinellia ternata i rabarbar) oraz środkami uwalniającymi na zewnątrz (zawierającymi cynobr, Bupleurum chinense i Mentha haplocalyx).Preparaty te zawierają głównie składniki aktywne, takie jak alkaloidy, glikozydy, laktony terpenoidowe, antrachinony i metale ciężkie, które stanowią główne przyczyny uszkodzeń wątroby wywołanych przez leki.
Oprócz nieodłącznej hepatotoksyczności samych ziół, istotnymi czynnikami przyczyniającymi się do HILI są niestandardowe praktyki ziołowe, nieodpowiednie terapie skojarzone prowadzące do nadmiernej ekspozycji na niektóre składniki oraz reakcje idiosynkratyczne.Ponadto pacjenci z współistniejącymi schorzeniami dermatologicznymi lub mięśniowo-szkieletowymi wykazują zwiększoną podatność na HILI.
02 Dlaczego występuje HILI?
Główne mechanizmy, poprzez które chińskie leki ziołowe wywołują uszkodzenia wątroby, obejmują szlaki stresu oksydacyjnego, szlaki apoptozy i szlaki metabolizmu kwasów żółciowych.
?W szlaku stresu oksydacyjnego aktywne składniki leku są metabolizowane przez CYP450, wytwarzając DHR/DHPA, które prowadzą do nadmiernego wytwarzania ROS. Reprezentatywne leki obejmują chińskie zioła zawierające składniki alkaloidowe, takie jak Polygonum multiflorum, Pinellia ternata i Evodia rutaecarpa;
?W szlaku apoptozy DHR/DHPA aktywują rodzinę BCL-2, indukując śmierć komórek;
?W szlaku metabolizmu kwasów żółciowych wyczerpanie GSH osłabia inaktywację MMP-9, co prowadzi do znacznego uwalniania do macierzy zewnątrzkomórkowej i zwiększonej degradacji, a tym samym utrudnia przepływ kwasów żółciowych i powoduje zastój kwasów żółciowych.
03 Jakie objawy mogą wystąpić w przypadku HILI?
Średni okres utajenia uszkodzenia wątroby wywołanego przez zioła wynosi 1–3 miesiące. Objawy kliniczne HILI są niespecyficzne i mogą obejmować wszystkie znane typy ostrych, podostrych i przewlekłych uszkodzeń wątroby.
Ostre i podostre HILI objawiają się niespecyficznymi i bardzo zmiennymi objawami klinicznymi, od bezobjawowych nieprawidłowości biochemicznych wątroby po uszkodzenie komórek wątrobowych objawiające się zmęczeniem, anoreksją, niechęcią do tłustych potraw, nudnościami i wymiotami.U pacjentów z mieszanym uszkodzeniem wątroby może wystąpić gorączka, wysypka i eozynofilia we krwi obwodowej, wskazujące na reakcje nadwrażliwości. Ciężkie przypadki mogą obejmować uszkodzenie wielu narządów, w tym zaburzenia czynności nerek.
Przewlekłe HILI może objawiać się różnymi przewlekłymi chorobami wątroby, w tym zespołem zatkania zatok wątrobowych/chorobą żylną (HSOS/VOD), przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby, przewlekłą cholestazą wewnątrzwątrobową i stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych.
04 Czym różni się uszkodzenie wątroby spowodowane tradycyjną medycyną chińską od uszkodzenia spowodowanego medycyną zachodnią?
W porównaniu z lekami zachodnimi, HILI występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn (71% w porównaniu z 51%), charakteryzuje się wyższym odsetkiem ponownej ekspozycji i śmiertelności, a także występuje głównie jako uszkodzenie komórek wątrobowych.
Skala RUCAM zawarta w Wytycznych dotyczących diagnozowania i leczenia uszkodzeń wątroby wywołanych lekami służy do oceny związku przyczynowego między lekami a uszkodzeniem wątroby.Jednak ustalenie związku przyczynowego między lekami ziołowymi a uszkodzeniem wątroby jest bardziej złożone niż w przypadku leków zachodnich ze względu na takie czynniki, jak przeciwwskazane kombinacje, polipragmazja i chemiczne substancje fałszujące w preparatach ziołowych prowadzące do nadużywania leków, co utrudnia diagnozę HILI. Podczas konferencji profesor Nan przedstawił również metody i kryteria oceny związku przyczynowego w przypadku uszkodzenia wątroby wywołanego lekami ziołowymi.
05 Jak leczy się HILI?
Terminowe rozpoznanie i odstawienie leku wywołującego uszkodzenie wątroby są podstawowymi środkami zapobiegającymi postępowi HILI. W przypadku postępującego uszkodzenia wątroby z wyraźnymi objawami klinicznymi należy dobrać odpowiednie leki przeciwzapalne i hepatoprotekcyjne oraz zastosować leczenie objawowe. W przypadku pacjentów z immunologicznym/ciężkim cholestatycznym HILI kluczowym zabiegiem może być terapia glikokortykoidami.W przypadku pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby (ALF) lub podostrą niewydolnością wątroby (SALF) należy rozważyć przeszczep wątroby.
06 Jak zapobiegać HILI?
Na zakończenie sesji profesor Nan omówiła kwestie zapobiegania HILI. Podkreśliła znaczenie rozpoznawania hepatotoksyczności chińskich leków ziołowych, poprawy szkolenia pracowników służby zdrowia i edukacji publicznej w celu zwiększenia świadomości na temat HILI, przy jednoczesnej poprawie ogólnej biegłości praktyków TCM w zakresie różnicowania zespołów objawów i leczenia.
Po drugie, leki ziołowe o udokumentowanej hepatotoksyczności powinny być stosowane ostrożnie, z zachowaniem ścisłych ograniczeń dotyczących dawkowania i czasu stosowania. Regularne monitorowanie czynności wątroby jest niezbędne u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, którzy wymagają długotrwałej terapii ziołowej.
Wreszcie, osoby, u których wystąpiły wcześniej epizody HILI, powinny unikać ponownego narażenia na leki ziołowe zawierające identyczne lub podobne składniki chemiczne do tych, które spowodowały początkowe uszkodzenie wątroby.