Kruidengeïnduceerde leverbeschadiging (HILI) verwijst naar leverschade veroorzaakt door traditionele Chinese geneesmiddelen, natuurlijke remedies en aanverwante preparaten. De afgelopen jaren, met de wereldwijde verspreiding van het gebruik van kruidengeneesmiddelen en de voortdurende verfijning van systemen voor het monitoren van bijwerkingen van geneesmiddelen, is het aantal meldingen van HILI gestegen. Als gevolg daarvan krijgt door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging (DILI) die toe te schrijven is aan kruidenfactoren steeds meer aandacht.Tijdens de academische jaarvergadering van 2020 van de Chinese Medical Association Hepatology Branch and Youth Committee Conference presenteerde professor Nan Yuemin van de afdeling Hepatologie van het Hebei Medical University Third Hospital belangrijke inzichten. Op basis van verschillende grootschalige studies die de afgelopen jaren in binnen- en buitenland zijn gepubliceerd, deelde zij ontwikkelingen op het gebied van HILI-trends, beïnvloedende factoren, klinische manifestaties en classificatie, differentiële diagnose, overeenkomsten en verschillen tussen HILI en DILI, diagnostische en therapeutische principes en preventiestrategieën.
01 Welke factoren veroorzaken HILI?
Volgens gegevens uit Azië-Pacific komt DILI voor bij 1/100.000 tot 20/100.000 mensen in de algemene bevolking, terwijl HILI 20% van alle door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging uitmaakt en daarmee op de tweede plaats staat.In de Verenigde Staten is DILI veroorzaakt door kruiden- en voedingssupplementen ook jaarlijks toegenomen, van 7% in 2005 tot 19% in 2012.
De Chinese Farmacopee 2020 classificeert geneesmiddelen op basis van hepatotoxiciteit en categoriseert 83 potentieel toxische Chinese kruidengeneesmiddelen: 31 zijn geclassificeerd als laag toxisch, 42 als matig toxisch en 10 als zeer toxisch.Van deze 83 soorten kwamen de meest gemelde gevallen voor bij Polygonum multiflorum, Rheum officinale, Psoralea corylifolia en Tripterygium wilfordii. Binnen het systeem kwamen meldingen van HILI het meest voor bij orthopedische bloedstimulerende en stasisoplossende middelen (voornamelijk met cinnaber en rabarber), kalmerende middelen (met Polygonum multiflorum, Schisandra chinensis, Pinellia ternata en rabarber) en middelen voor uitwendige toepassing (met cinnaber, Bupleurum chinense en Mentha haplocalyx).Deze preparaten bevatten voornamelijk actieve bestanddelen zoals alkaloïden, glycosiden, terpenoïde lactonen, anthrachinonen en zware metalen, die de belangrijkste oorzaken zijn van door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade.
Naast de inherente hepatotoxiciteit van de kruiden zelf, zijn belangrijke factoren die bijdragen aan HILI onder meer niet-gestandaardiseerde kruidenpraktijken, ongepaste combinatietherapieën die leiden tot overmatige blootstelling aan bepaalde bestanddelen, en idiosyncratische reacties.Bovendien vertonen patiënten met bijkomende dermatologische of musculoskeletale aandoeningen een verhoogde gevoeligheid voor HILI.
02 Waarom treedt HILI op?
De belangrijkste mechanismen waardoor Chinese kruidengeneesmiddelen leverbeschadiging veroorzaken, hebben betrekking op oxidatieve stressroutes, apoptotische routes en galzuurmetabolismeroutes.
?In de oxidatieve stressroute worden actieve geneesmiddelcomponenten gemetaboliseerd door CYP450, waardoor DHR/DHPAs worden geproduceerd die leiden tot overmatige ROS. Representatieve geneesmiddelen zijn onder meer Chinese kruiden die alkaloïden bevatten, zoals Polygonum multiflorum, Pinellia ternata en Evodia rutaecarpa;
?In de apoptose-route activeren DHR/DHPAs de BCL-2-familie, waardoor celdood wordt geïnduceerd;
?In de galzuurmetabolisme-route verzwakt GSH-depletie de inactivering van MMP-9, wat leidt tot een aanzienlijke afgifte in de extracellulaire matrix en een verhoogde afbraak, waardoor de galzuurstroom wordt belemmerd en galzuurstasis ontstaat.
03 Welke symptomen kunnen optreden bij HILI?
De mediane latentieperiode voor door kruiden veroorzaakte leverbeschadiging is 1-3 maanden. De klinische symptomen van HILI zijn niet-specifiek en kunnen alle bekende soorten acute, subacute en chronische leverbeschadiging omvatten.
Acute en subacute HILI gaan gepaard met niet-specifieke en zeer variabele klinische verschijnselen, variërend van asymptomatische biochemische leverafwijkingen tot hepatocellulair letsel dat zich uit in vermoeidheid, anorexia, afkeer van vet voedsel, misselijkheid en braken.Patiënten met gemengd leverletsel kunnen koorts, huiduitslag en eosinofilie in het perifere bloed vertonen, wat wijst op overgevoeligheidsreacties. In ernstige gevallen kan er sprake zijn van schade aan meerdere organen, waaronder nierinsufficiëntie.
Chronische HILI kan zich manifesteren als verschillende chronische leveraandoeningen, waaronder hepatisch sinusoidaal obstructiesyndroom/veno-occlusieve ziekte (HSOS/VOD), chronische hepatitis, cirrose, chronische intrahepatische cholestase en scleroserende cholangitis.
04 Hoe verschilt leverbeschadiging door traditionele Chinese geneeskunde van die door westerse geneeskunde?
In vergelijking met westerse geneesmiddelen komt HILI vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (71% versus 51%), met hogere percentages herblootstelling en mortaliteit, en manifesteert zich voornamelijk als hepatocellulaire schade.
De RUCAM-schaal in de richtlijnen voor diagnose en behandeling van door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging wordt gebruikt om het causale verband tussen geneesmiddelen en leverbeschadiging te beoordelen.Het vaststellen van een causaal verband tussen kruidengeneesmiddelen en leverbeschadiging is echter complexer dan bij westerse geneesmiddelen, vanwege factoren zoals gecontra-indiceerde combinaties, polyfarmacie en chemische vervalsingen in kruidenformules die leiden tot drugsmisbruik, waardoor de diagnose van HILI moeilijker is. Tijdens deze conferentie presenteerde professor Nan ook beoordelingsmethoden en criteria voor het evalueren van causaliteit bij door kruidengeneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging.
05 Hoe wordt HILI behandeld?
Tijdige identificatie en stopzetting van het veroorzakende geneesmiddel zijn fundamentele maatregelen om progressie van HILI te voorkomen. Bij progressieve leverbeschadiging met uitgesproken klinische symptomen moeten naast symptomatische ondersteunende therapie ook geschikte ontstekingsremmende en leverbeschermende middelen worden gekozen. Voor patiënten met immuungemedieerde/ernstige cholestatische HILI kan behandeling met glucocorticoïden een cruciale levensreddende interventie zijn.Bij patiënten die acuut leverfalen (ALF) of subacuut leverfalen (SALF) ontwikkelen, moet levertransplantatie worden overwogen.
06 Hoe kan HILI worden voorkomen?
Ter afsluiting van de sessie ging professor Nan in op de preventie van HILI. Ze benadrukte het belang van het herkennen van hepatotoxiciteit in Chinese kruidengeneesmiddelen, het verbeteren van de opleiding van zorgverleners en het voorlichten van het publiek om het bewustzijn over HILI te vergroten, en tegelijkertijd de algehele vaardigheid van TCM-beoefenaars in syndroomdifferentiatie en -behandeling te verbeteren.
Ten tweede moeten kruidengeneesmiddelen waarvan de hepatotoxiciteit is gedocumenteerd, voorzichtig worden gebruikt, met strikte beperkingen wat betreft dosering en duur. Patiënten met een chronische leverziekte die langdurig kruidengeneesmiddelen gebruiken, moeten regelmatig hun leverfunctie laten controleren.
Ten slotte moeten personen met een voorgeschiedenis van HILI herhaalde blootstelling aan kruidengeneesmiddelen met identieke of vergelijkbare chemische bestanddelen als die welke bij hun eerdere leverbeschadiging een rol hebben gespeeld, vermijden.