Urteindusert leverskade (HILI) refererer til leverskade forårsaket av tradisjonell kinesisk medisin, naturmedisiner og relaterte preparater. De siste årene, med den globale spredningen av bruk av urtemedisin og den kontinuerlige forbedringen av systemer for overvåking av bivirkninger, har rapporter om HILI vist en oppadgående trend. Følgelig har medikamentindusert leverskade (DILI) som kan tilskrives urtefaktorer fått økende oppmerksomhet.På den akademiske årskonferansen 2020 til den kinesiske medisinske foreningens hepatologidivisjon og ungdomsutvalg presenterte professor Nan Yuemin fra avdelingen for hepatologi ved Hebei Medical University Third Hospital viktige innsikter. Basert på flere store studier publisert nasjonalt og internasjonalt de siste årene, delte hun viktig informasjon om globale trender for HILI, påvirkende faktorer, kliniske manifestasjoner og klassifisering, differensialdiagnose, likheter og forskjeller mellom HILI og DILI, diagnostiske og terapeutiske prinsipper og forebyggende strategier.
01 Hvilke faktorer forårsaker HILI?
Ifølge data fra Asia-Stillehavsområdet forekommer DILI med en frekvens på 1/100 000 til 20/100 000 i den generelle befolkningen, mens HILI utgjør 20 % av alle legemiddelinduserte leverskader og ligger på andreplass.I USA har DILI forårsaket av urte- og kosttilskudd også økt årlig, fra 7 % i 2005 til 19 % i 2012.
I 2020-utgaven av den kinesiske farmakopéen er legemidler klassifisert etter hepatotoksisitet, og 83 potensielt toksiske kinesiske urtemedisiner er kategorisert: 31 er klassifisert som lavtoksiske, 42 som moderat toksiske og 10 som høytoksiske.Blant disse 83 variantene var de hyppigst rapporterte tilfellene knyttet til Polygonum multiflorum, Rheum officinale, Psoralea corylifolia og Tripterygium wilfordii. Innenfor systemet var rapporter om HILI mest utbredt for ortopediske blodaktiverende og stasisoppløsende midler (hovedsakelig inneholdende cinnabar og rabarbra), beroligende midler (inneholdende Polygonum multiflorum, Schisandra chinensis, Pinellia ternata og rabarbra) og ytre frigjørende midler (inneholdende cinnabar, Bupleurum chinense og Mentha haplocalyx).Disse preparatene inneholder hovedsakelig aktive bestanddeler som alkaloider, glykosider, terpenoidlaktoner, antrakinoner og tungmetaller, som er de primære årsakene til medikamentindusert leverskade.
Utover den iboende hepatotoksisiteten til urtene i seg selv, er viktige bidragende faktorer til HILI ikke-standardiserte urtepraksiser, upassende kombinasjonsbehandlinger som fører til overdreven eksponering for visse bestanddeler, og idiosynkratiske reaksjoner.Videre viser pasienter med samtidig dermatologiske eller muskuloskeletale tilstander økt følsomhet for HILI.
02 Hvorfor oppstår HILI?
De primære mekanismene som kinesiske urtemedisiner bruker for å indusere leverskade, involverer oksidative stressveier, apoptotiske veier og gallesyremetabolismeveier.
?I oksidativt stress-veien metaboliseres aktive legemiddelkomponenter av CYP450, noe som produserer DHR/DHPAs som fører til overdreven ROS. Representative legemidler inkluderer kinesiske urter som inneholder alkaloider som Polygonum multiflorum, Pinellia ternata og Evodia rutaecarpa;
?I apoptose-veien aktiverer DHR/DHPAs BCL-2-familien, noe som induserer celledød;
?I gallesyremetabolismen svekker GSH-deplesjon MMP-9-inaktivering, noe som fører til betydelig frigjøring i den ekstracellulære matriksen og økt nedbrytning, og dermed hindrer gallesyreflyt og forårsaker gallesyre-stase.
03 Hvilke symptomer kan oppstå ved HILI?
Median latensperiode for urteindusert leverskade er 1–3 måneder. Kliniske symptomer på HILI er uspesifikke og kan omfatte alle kjente typer akutt, subakutt og kronisk leverskade.
Akutt og subakutt HILI gir uspesifikke og svært varierende kliniske manifestasjoner, som spenner fra asymptomatiske biokjemiske leveravvik til hepatocellulær skade som manifesterer seg som tretthet, anoreksi, aversjon mot fet mat, kvalme og oppkast.Pasienter med blandet leverskade kan utvikle feber, utslett og eosinofili i perifert blod, noe som indikerer overfølsomhetsreaksjoner. Alvorlige tilfeller kan innebære skade på flere organer, inkludert nedsatt nyrefunksjon.
Kronisk HILI kan manifestere seg som ulike kroniske leversykdommer, inkludert hepatisk sinusoidalt obstruksjonssyndrom/veno-okklusiv sykdom (HSOS/VOD), kronisk hepatitt, skrumplever, kronisk intrahepatisk kolestase og skleroserende kolangitt.
04 Hvordan skiller leverskade forårsaket av tradisjonell kinesisk medisin seg fra skade forårsaket av vestlig medisin?
Sammenlignet med vestlig medisin har HILI høyere forekomst hos kvinner enn menn (71 % mot 51 %), med høyere forekomst av reeksponering og dødelighet, og manifesterer seg hovedsakelig som hepatocellulær skade.
RUCAM-skalaen i retningslinjene for diagnose og behandling av medikamentindusert leverskade brukes til å evaluere årsakssammenheng mellom medikamenter og leverskade.Det er imidlertid mer komplisert å fastslå årsakssammenheng mellom urtemedisiner og leverskade enn med vestlige legemidler, på grunn av faktorer som kontraindiserte kombinasjoner, polyfarmasi og kjemiske forurensninger i urtepreparater som fører til legemiddelmisbruk, noe som gjør HILI-diagnosen mer utfordrende. På denne konferansen presenterte professor Nan også vurderingsmetoder og kriterier for å evaluere årsakssammenheng ved urtemedisinindusert leverskade.
05 Hvordan behandles HILI?
Rettidig identifisering og seponering av det forårsakende legemidlet er grunnleggende tiltak for å forhindre progresjon av HILI. Ved progressiv leverskade med uttalte kliniske symptomer bør passende antiinflammatoriske og leverbeskyttende midler velges sammen med symptomatisk støttende behandling. For pasienter med immunmediert/alvorlig kolestatisk HILI kan glukokortikoidbehandling være et viktig tiltak.For pasienter som utvikler akutt leversvikt (ALF) eller subakutt leversvikt (SALF), bør levertransplantasjon vurderes.
06 Hvordan forebygge HILI?
Avslutningsvis tok professor Nan opp forebygging av HILI. Hun understreket viktigheten av å erkjenne hepatotoksisitet i kinesiske urtemedisiner, forbedre opplæringen av helsepersonell og offentlig opplysning for å øke bevisstheten om HILI, samtidig som det generelle nivået på TCM-mønsterdifferensiering og behandling blant praktiserende leger forbedres.
For det andre bør urtemedisiner med dokumentert hepatotoksisitet brukes med forsiktighet, med strenge doserings- og varighetsbegrensninger. Pasienter med kronisk leversykdom som tar urtemedisiner over lang tid, bør gjennomgå regelmessig overvåking av leverfunksjonen.
Til slutt bør personer som tidligere har hatt HILI, unngå å bli utsatt for urtemedisiner som har identiske eller lignende kjemiske bestanddeler som de som var involvert i deres tidligere leverskade.