漢方薬関連肝障害（HILI）は、漢方薬・天然薬物及びその製剤による肝障害を指す。近年、漢方薬の世界的普及と医薬品副作用監視システムの整備に伴い、HILIの報告が増加傾向にあり、漢方薬関連要因による薬物性肝障害（DILI）が注目を集めている。
9月13日、2020年中国肝臓病学会学術年会・青年委員会会議において、河北医科大学第三病院肝臓内科の南月敏教授は、近年国内外で発表された複数の大規模研究を基に、HILIの国際的動向、影響因子、臨床症状と分類、鑑別診断、HILIとDILIの相違点、診療原則、予防策など重要な内容を共有した。
01 HILIを引き起こす要因は？
アジア太平洋地域のデータによると、DILIの一般人口における発生率は1/100000～20/100000であるのに対し、HILIは全薬物性肝障害の20%を占め、第2位に位置している。米国におけるハーブ・サプリメント起因のDILIも年々増加しており、2005年の7%から2012年には19%に上昇している。
薬物肝毒性分類に基づき、2020年版『中国薬典』では潜在毒性を持つ83種の中草薬を分類。低毒性薬が31類、中毒性薬が42類、劇毒薬が10類に分類されている。この83品種の中で、症例報告が最も多いのは何首烏、大黄、補骨脂、雷公藤などである。体系別では、HILI関連報告が多いのは骨傷科の活血化瘀剤（主成分に朱砂・大黄を含む）、安神剤（何首烏・五味子・半夏・大黄を含む）、解表剤（朱砂・柴胡・薄荷を含む）である。これらの薬剤にはアルカロイド、グリコシド、テルペノイド、アントラキノン、重金属などの活性成分が多く含まれており、薬物性肝障害の主な原因となっている。
薬剤自体の肝毒性に加え、漢方薬の不適切な使用、不合理な併用による成分過剰摂取、および特異体質反応もHILI誘発の重要な要因である。さらに、皮膚疾患や骨関節疾患を併発している患者はHILIを発症しやすい。
02 HILIはなぜ発生するのか？
漢方薬による肝障害の主な誘発メカニズムには、酸化ストレス経路、アポトーシス経路、胆汁酸代謝経路がある。
・酸化ストレス経路：薬物活性成分がCYP450で代謝され、DHR/DHPAsを生成。これによりROSが過剰に産生される。代表的な薬物にはアルカロイド成分を含む何首烏（ゴシキトウ）、半夏（ハンゲ）、呉茱萸（ゴジュユ）などの漢方薬がある。
・アポトーシス経路：DHR/DHPAsがBCL-2ファミリーを活性化し、細胞死を引き起こす。
・?胆汁酸代謝経路において、GSH枯渇によりMMP-9の不活化作用が弱まり、細胞間質への大量放出により分解が増加し、胆汁酸の流れが阻害され、胆汁酸うっ滞を引き起こす。
03 HILI発症時の症状は？
漢方薬による肝障害の潜伏期間中央値は1～3ヶ月。HILIの臨床症状は非特異的で、既知の全ての急性・亜急性・慢性肝障害タイプを引き起こし得る。
急性・亜急性のHILIは臨床症状が非特異的で多様性を示し、無症状の肝生化学的指標異常のみの場合もある。一部の肝細胞障害型では、倦怠感、食欲不振、脂っこいものの嫌悪、悪心、嘔吐などが現れる。混合型肝障害の患者では発熱、発疹、末梢血好酸球増加などのアレルギー反応が認められ、重症例では腎障害など多臓器障害を合併する。
慢性HILIは肝洞閉塞症候群/肝小静脈閉塞症（HSOS/VOD）、慢性肝炎、肝硬変、慢性肝内胆汁うっ滞、硬化性胆管炎など多様な慢性肝疾患形態を呈する。
04 中薬による肝障害と西洋薬による肝障害の違いは？
西洋薬と比較して、HILIは女性の発症率が男性より高く（71%対51%）、再発陽性率および死亡率が高く、患者の多くは肝細胞障害型が主体である。
『薬物性肝障害診療ガイドライン』では、RUCAMスコアが薬物と肝障害の因果関係評価に用いられる。しかし、西洋薬によるDILIと比較すると、漢方薬と肝障害の因果関係判断はより複雑である。例えば、禁忌の組み合わせ、併用薬、漢方製剤への化学薬品添加による薬物乱用などが存在し、HILIの診断はより困難である。今回の大会で、南教授は漢方薬による薬物性肝障害の因果関係評価方法と基準も提示した。
05 HILIの治療法は？
肝障害を引き起こす薬剤を早期に発見し中止することが、HILI進行を防ぐ根本的な対策である。進行性肝障害を呈し明らかな臨床症状を伴う場合、抗炎症・肝保護薬を適切に選択し、対症療法と支持療法を行うべきである。免疫特異体質/重度胆汁うっ滞患者に対しては、糖質コルチコイドの投与が重要な救命措置となり得る。ALF/SALFを発症した患者には、肝移植を検討すべきである。
06 HILIの予防方法は？
会議の最後に、南教授はHILIの予防について言及した。彼女は、漢方薬の肝毒性を重視し、医療従事者の研修と一般市民への啓発を強化し、HILIに対する認識を高めると同時に、中医医師の中医学的弁証論治の総合的なレベル向上を図るべきだと述べた。
次に、既知の肝障害報告がある漢方薬は慎重に使用し、投与量と治療期間を厳格に制限すべきである。特に慢性肝疾患の既往歴があり漢方薬を長期服用している患者は、定期的に肝機能検査を行う必要がある。
最後に、過去にHILIを発症した患者には、肝障害を引き起こした漢方薬と同一または類似の化学成分を含む漢方薬の再使用を避けるべきである。