Η βλάβη του ήπατος που προκαλείται από βότανα (HILI) αναφέρεται σε ηπατική βλάβη που προκαλείται από παραδοσιακά κινέζικα φάρμακα, φυσικά φάρμακα και συναφή παρασκευάσματα. Τα τελευταία χρόνια, με την παγκόσμια εξάπλωση της χρήσης βοτάνων και τη συνεχή βελτίωση των συστημάτων παρακολούθησης των ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων, οι αναφορές για HILI έχουν παρουσιάσει ανοδική τάση. Κατά συνέπεια, η ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα (DILI) και αποδίδεται σε φυτικούς παράγοντες έχει συγκεντρώσει όλο και μεγαλύτερη προσοχή.Στην Ετήσια Ακαδημαϊκή Συνάντηση του 2020 του Τμήματος Ηπατολογίας και της Επιτροπής Νεολαίας της Κινεζικής Ιατρικής Ένωσης, η καθηγήτρια Nan Yuemin από το Τμήμα Ηπατολογίας του Τρίτου Νοσοκομείου της Ιατρικής Πανεπιστημίου Hebei παρουσίασε σημαντικές πληροφορίες. Βασιζόμενη σε αρκετές μελέτες μεγάλης κλίμακας που δημοσιεύθηκαν τα τελευταία χρόνια σε εθνικό και διεθνές επίπεδο, μοιράστηκε κρίσιμες πληροφορίες σχετικά με τις παγκόσμιες τάσεις της HILI, τους παράγοντες που την επηρεάζουν, τις κλινικές εκδηλώσεις και την ταξινόμησή της, τη διαφορική διάγνωση, τις ομοιότητες και τις διαφορές μεταξύ HILI και DILI, τις διαγνωστικές και θεραπευτικές αρχές και τις στρατηγικές πρόληψης.
01 Ποιοι παράγοντες προκαλούν HILI;
Σύμφωνα με στοιχεία από την περιοχή Ασίας-Ειρηνικού, η DILI εμφανίζεται με συχνότητα 1/100.000 έως 20/100.000 στον γενικό πληθυσμό, ενώ η HILI αντιπροσωπεύει το 20% όλων των φαρμακογενών ηπατικών βλαβών, καταλαμβάνοντας τη δεύτερη θέση.Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η DILI που προκαλείται από φυτικά και διατροφικά συμπληρώματα έχει επίσης αυξηθεί ετησίως, από 7% το 2005 σε 19% το 2012.
Ταξινομώντας τα φάρμακα κατά ηπατοτοξικότητα, η έκδοση του 2020 της Κινεζικής Φαρμακοποιίας κατηγοριοποιεί 83 δυνητικά τοξικά κινεζικά φυτικά φάρμακα: 31 ταξινομούνται ως χαμηλής τοξικότητας, 42 ως μέτριας τοξικότητας και 10 ως υψηλής τοξικότητας.Μεταξύ αυτών των 83 ποικιλιών, οι πιο συχνά αναφερόμενες περιπτώσεις αφορούσαν τα Polygonum multiflorum, Rheum officinale, Psoralea corylifolia και Tripterygium wilfordii. Στο πλαίσιο του συστήματος, οι αναφορές για HILI ήταν πιο συχνές για ορθοπεδικά φάρμακα που ενεργοποιούν το αίμα και διαλύουν τη στάση (που περιέχουν κυρίως κιννάβαρη και ραβέντι), ηρεμιστικά φάρμακα (που περιέχουν Polygonum multiflorum, Schisandra chinensis, Pinellia ternata και ραβέντι) και φάρμακα που απελευθερώνουν εξωτερικά (που περιέχουν κιννάβαρη, Bupleurum chinense και Mentha haplocalyx).Αυτά τα σκευάσματα περιέχουν κυρίως δραστικά συστατικά όπως αλκαλοειδή, γλυκοσίδες, τερπενοειδείς λακτόνες, ανθρακινόνες και βαρέα μέταλλα, τα οποία αποτελούν τις κύριες αιτίες της φαρμακευτικής ηπατικής βλάβης.
Πέρα από την εγγενή ηπατοτοξικότητα των ίδιων των βοτάνων, σημαντικοί παράγοντες που συμβάλλουν στην HILI περιλαμβάνουν μη τυποποιημένες πρακτικές βοτανοθεραπείας, ακατάλληλες συνδυαστικές θεραπείες που οδηγούν σε υπερβολική έκθεση σε ορισμένα συστατικά και ιδιοσυγκρασιακές αντιδράσεις.Επιπλέον, οι ασθενείς με συνοδές δερματολογικές ή μυοσκελετικές παθήσεις είναι πιο ευαίσθητοι στην HILI.
02 Γιατί εμφανίζεται η HILI;
Οι κύριοι μηχανισμοί με τους οποίους τα κινέζικα φυτικά φάρμακα προκαλούν ηπατική βλάβη περιλαμβάνουν τις οδούς οξειδωτικού στρες, τις οδούς απόπτωσης και τις οδούς μεταβολισμού των χολικών οξέων.
Στη διαδρομή του οξειδωτικού στρες, τα ενεργά συστατικά των φαρμάκων μεταβολίζονται από το CYP450, παράγοντας DHR/DHPAs που οδηγούν σε υπερβολική παραγωγή ROS. Αντιπροσωπευτικά φάρμακα περιλαμβάνουν κινέζικα βότανα που περιέχουν αλκαλοειδή συστατικά, όπως Polygonum multiflorum, Pinellia ternata και Evodia rutaecarpa.
Στη διαδρομή της απόπτωσης, τα DHR/DHPAs ενεργοποιούν την οικογένεια BCL-2, προκαλώντας κυτταρικό θάνατο.
Στη διαδρομή του μεταβολισμού των χολικών οξέων, η εξάντληση του GSH αποδυναμώνει την αδρανοποίηση του MMP-9, οδηγώντας σε σημαντική απελευθέρωση στην εξωκυτταρική μήτρα και αυξημένη αποικοδόμηση, εμποδίζοντας έτσι τη ροή των χολικών οξέων και προκαλώντας στάση των χολικών οξέων.
03 Ποιες εκδηλώσεις μπορεί να εμφανιστούν με το HILI;
Η μέση περίοδος λανθάνουσας φάσης για την ηπατική βλάβη που προκαλείται από βότανα είναι 1-3 μήνες. Οι κλινικές εκδηλώσεις του HILI είναι μη ειδικές και μπορεί να περιλαμβάνουν όλους τους γνωστούς τύπους οξείας, υποξείας και χρόνιας ηπατικής βλάβης.
Η οξεία και υποξεία HILI παρουσιάζει μη ειδικές και πολύ μεταβλητές κλινικές εκδηλώσεις, που κυμαίνονται από ασυμπτωματικές βιοχημικές ηπατικές ανωμαλίες έως ηπατοκυτταρική βλάβη που εκδηλώνεται με κόπωση, ανορεξία, αποστροφή προς τα λιπαρά τρόφιμα, ναυτία και έμετο.Οι ασθενείς με μικτή ηπατική βλάβη μπορεί να παρουσιάσουν πυρετό, εξάνθημα και ηωσινοφιλία στο περιφερικό αίμα, που υποδηλώνουν αλλεργική αντίδραση. Σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να περιλαμβάνουν βλάβη σε πολλά όργανα, συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής δυσλειτουργίας.
Η χρόνια HILI μπορεί να εκδηλωθεί ως διάφορες χρόνιες ηπατικές παθήσεις, όπως το σύνδρομο ηπατικής φλεβικής απόφραξης/φλεβική αποφρακτική νόσος (HSOS/VOD), χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση, χρόνια ενδοηπατική χολόσταση και σκληρυντική χολαγγειίτιδα.
04 Πώς διαφέρει η ηπατική βλάβη που προκαλείται από την παραδοσιακή κινεζική ιατρική από εκείνη που προκαλείται από τη δυτική ιατρική;
Σε σύγκριση με τα δυτικά φάρμακα, η HILI εμφανίζει υψηλότερη συχνότητα στις γυναίκες από ό,τι στους άνδρες (71% έναντι 51%), με υψηλότερα ποσοστά θετικότητας επανέκθεσης και θνησιμότητας, και εμφανίζεται κυρίως ως ηπατοκυτταρική βλάβη.
Η κλίμακα RUCAM στις Κατευθυντήριες γραμμές για τη διάγνωση και τη θεραπεία της φαρμακευτικής ηπατικής βλάβης χρησιμοποιείται για την αξιολόγηση της αιτιότητας μεταξύ φαρμάκων και ηπατικής βλάβης.Ωστόσο, η διαπίστωση της αιτιώδους σχέσης μεταξύ των φυτικών φαρμάκων και της ηπατικής βλάβης είναι πιο περίπλοκη από ό,τι με τα δυτικά φάρμακα, λόγω παραγόντων όπως οι αντενδείκνυτες συνδυασμοί, η πολυφαρμακία και οι χημικές προσμίξεις στα φυτικά σκευάσματα που οδηγούν σε κατάχρηση φαρμάκων. Αυτό περιπλέκει τη διάγνωση της HILI. Σε αυτό το συνέδριο, ο καθηγητής Nan παρουσίασε επίσης μεθόδους και κριτήρια αξιολόγησης της αιτιώδους σχέσης στην ηπατική βλάβη που προκαλείται από φυτικά φάρμακα.
05 Πώς αντιμετωπίζεται η HILI;
Η έγκαιρη αναγνώριση και η διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου που προκαλεί τη βλάβη είναι θεμελιώδη μέτρα για την πρόληψη της εξέλιξης της HILI. Για την προοδευτική ηπατική βλάβη με έντονα κλινικά συμπτώματα, πρέπει να επιλέγονται κατάλληλα αντιφλεγμονώδη και ηπατοπροστατευτικά φάρμακα παράλληλα με συμπτωματική υποστηρικτική θεραπεία. Για τους ασθενείς με ανοσοδιαμεσολαβούμενη/σοβαρή χολοστατική HILI, η θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να είναι μια κρίσιμη παρέμβαση.Για ασθενείς που αναπτύσσουν οξεία ηπατική ανεπάρκεια (ALF) ή υποξεία ηπατική ανεπάρκεια (SALF), θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα μεταμόσχευσης ήπατος.
06 Πώς προλαμβάνεται η HILI;
Κλείνοντας τη συνεδρία, η καθηγήτρια Nan αναφέρθηκε στην πρόληψη της HILI. Τόνισε τη σημασία της αναγνώρισης της ηπατοτοξικότητας στα κινέζικα φυτικά φάρμακα, της ενίσχυσης της εκπαίδευσης των επαγγελματιών υγείας και της ενημέρωσης του κοινού για την ευαισθητοποίηση σχετικά με την HILI, ενώ παράλληλα θα πρέπει να βελτιωθεί το συνολικό επίπεδο διαφοροποίησης και θεραπείας των προτύπων της παραδοσιακής κινεζικής ιατρικής μεταξύ των επαγγελματιών.
Δεύτερον, τα φυτικά φάρμακα με τεκμηριωμένη ηπατοτοξικότητα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή, με αυστηρούς περιορισμούς στη δοσολογία και τη διάρκεια της αγωγής. Οι ασθενείς με ιστορικό χρόνιας ηπατικής νόσου που λαμβάνουν φυτικά φάρμακα μακροχρόνια πρέπει να υποβάλλονται σε τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας.
Τέλος, τα άτομα με προηγούμενο HILI πρέπει να αποφεύγουν την εκ νέου έκθεση σε φυτικά φάρμακα που έχουν τα ίδια ή παρόμοια χημικά συστατικά με αυτά που εμπλέκονται στην προηγούμενη ηπατική βλάβη τους.