Herbal-induced liver injury (HILI) refererer til leverskader forårsaget af traditionel kinesisk medicin, naturlægemidler og relaterede præparater. I de senere år, med den globale udbredelse af brugen af urtemedicin og den fortsatte forbedring af systemer til overvågning af bivirkninger, har rapporter om HILI vist en opadgående tendens. Derfor har lægemiddelinduceret leverskade (DILI), der kan tilskrives urtefaktorer, fået stadig større opmærksomhed.På den akademiske årsmøde i 2020 for den kinesiske lægeforenings hepatologiske afdeling og ungdomsudvalg præsenterede professor Nan Yuemin fra afdelingen for hepatologi ved Hebei Medical University Third Hospital vigtige indsigter. Med udgangspunkt i flere store undersøgelser, der er offentliggjort i ind- og udland i de senere år, delte hun vigtige oplysninger om de globale tendenser inden for HILI, dens påvirkende faktorer, kliniske manifestationer og klassificering, differentiel diagnose, ligheder og forskelle mellem HILI og DILI, diagnostiske og terapeutiske principper samt forebyggelsesstrategier.
01 Hvilke faktorer forårsager HILI?
Ifølge data fra Asien-Stillehavsområdet forekommer DILI med en hyppighed på 1/100.000 til 20/100.000 i den generelle befolkning, mens HILI tegner sig for 20 % af alle lægemiddelinducerede leverskader og dermed ligger på andenpladsen.I USA er DILI forårsaget af urte- og kosttilskud også steget årligt, fra 7 % i 2005 til 19 % i 2012.
I den kinesiske farmakopé fra 2020 er lægemidler klassificeret efter hepatotoksicitet, og 83 potentielt toksiske kinesiske urtemediciner er kategoriseret: 31 er klassificeret som lavtoksiske, 42 som moderat toksiske og 10 som højtoksiske.Blandt disse 83 varianter var de hyppigst rapporterede tilfælde forbundet med Polygonum multiflorum, Rheum officinale, Psoralea corylifolia og Tripterygium wilfordii. Inden for systemet var rapporter om HILI mest udbredt for ortopædiske blodaktiverende og stasisopløsende midler (primært indeholdende cinnober og rabarber), beroligende midler (indeholdende Polygonum multiflorum, Schisandra chinensis, Pinellia ternata og rabarber) og ydre frigivende midler (indeholdende cinnober, Bupleurum chinense og Mentha haplocalyx).Disse præparater indeholder ofte aktive bestanddele såsom alkaloider, glykosider, terpenoidlactoner, anthraquinoner og tungmetaller, som udgør de primære årsager til lægemiddelinduceret leverskade.
Ud over urternes iboende hepatotoksicitet omfatter faktorer, der bidrager til HILI, ikke-standardiseret brug af urter, uhensigtsmæssige kombinationsbehandlinger, der fører til overdreven eksponering for visse komponenter, og idiosynkratiske reaktioner.Desuden udviser patienter med samtidig dermatologiske eller muskuloskeletale lidelser øget følsomhed over for HILI.
02 Hvorfor opstår HILI?
De primære mekanismer, hvorved kinesiske urtemediciner inducerer leverskade, involverer oxidative stressveje, apoptotiske veje og galdesyremetabolismeveje.
?I den oxidative stressvej metaboliseres aktive lægemiddelkomponenter af CYP450, hvilket producerer DHR/DHPAs, der fører til overdreven ROS. Repræsentative lægemidler omfatter kinesiske urter, der indeholder alkaloidkomponenter, såsom Polygonum multiflorum, Pinellia ternata og Evodia rutaecarpa;
?I apoptosevejen aktiverer DHR/DHPAs BCL-2-familien, hvilket inducerer celledød;
?I galdesyre-metabolismen svækker GSH-udtømning MMP-9-inaktivering, hvilket fører til en betydelig frigivelse i den ekstracellulære matrix og øget nedbrydning, hvorved galdesyreflowet hindres og der opstår galdesyrestasis.
03 Hvilke symptomer kan forekomme ved HILI?
Den gennemsnitlige latenstid for urteinduceret leverskade er 1-3 måneder. De kliniske symptomer på HILI er uspecifikke og kan omfatte alle kendte typer af akut, subakut og kronisk leverskade.
Akut og subakut HILI viser sig med uspecifikke og meget variable kliniske manifestationer, der spænder fra asymptomatiske biokemiske leverabnormiteter til hepatocellulær skade, der manifesterer sig som træthed, anoreksi, aversion mod fedtholdige fødevarer, kvalme og opkastning.Patienter med blandet leverskade kan udvikle feber, udslæt og eosinofili i perifert blod, hvilket er tegn på overfølsomhedsreaktioner. Alvorlige tilfælde kan omfatte skader på flere organer, herunder nedsat nyrefunktion.
Kronisk HILI kan manifestere sig som forskellige kroniske leversygdomme, herunder hepatisk sinusobstruktionssyndrom/veno-okklusiv sygdom (HSOS/VOD), kronisk hepatitis, cirrose, kronisk intrahepatisk kolestase og skleroserende cholangitis.
04 Hvordan adskiller leverskader forårsaget af traditionel kinesisk medicin sig fra skader forårsaget af vestlig medicin?
Sammenlignet med vestlig medicin forekommer HILI hyppigere hos kvinder end hos mænd (71 % mod 51 %), med højere forekomst af re-challenge-positivitet og dødelighed, og manifesterer sig overvejende som hepatocellulær skade.
RUCAM-skalaen i retningslinjerne for diagnose og behandling af lægemiddelinduceret leverskade bruges til at vurdere årsagssammenhængen mellem lægemidler og leverskade.Det er imidlertid mere kompliceret at fastslå årsagssammenhængen mellem urtemedicin og leverskade end med vestlige lægemidler på grund af faktorer som kontraindicerede kombinationer, polyfarmaci og kemiske forfalskninger i urteformuleringer, der fører til lægemiddelmisbrug, hvilket gør HILI-diagnosen mere udfordrende. På denne konference præsenterede professor Nan også vurderingsmetoder og kriterier for evaluering af årsagssammenhængen i urtemedicin-induceret leverskade.
05 Hvordan behandles HILI?
Tidlig identifikation og seponering af det forårsagende lægemiddel er grundlæggende foranstaltninger til at forhindre progression af HILI. Ved progressiv leverskade med udtalte kliniske symptomer bør der vælges passende antiinflammatoriske og leverbeskyttende midler sammen med symptomatisk understøttende behandling. For patienter med immunmedieret/alvorlig kolestatisk HILI kan glukokortikoidbehandling være en kritisk intervention.For patienter, der udvikler akut leversvigt (ALF) eller subakut leversvigt (SALF), bør levertransplantation overvejes.
06 Hvordan forebygges HILI?
Som afslutning på sessionen talte professor Nan om forebyggelse af HILI. Hun understregede vigtigheden af at erkende hepatotoksicitet i kinesiske urtemediciner, forbedre uddannelsen af sundhedspersonale og oplyse offentligheden for at øge bevidstheden om HILI, samtidig med at man forbedrer TCM-praktikernes generelle færdigheder inden for syndromdifferentiering og behandling.
For det andet bør urtemedicin med dokumenteret hepatotoksicitet anvendes med forsigtighed og med strenge begrænsninger for dosering og varighed. Regelmæssig overvågning af leverfunktionen er afgørende for patienter med kronisk leversygdom, der tager urtemedicin over en længere periode.
Endelig bør personer, der tidligere har haft HILI, undgå at blive udsat for urtemedicin, der indeholder identiske eller lignende kemiske bestanddele som dem, der var impliceret i deres tidligere leverskade.