Diperkirakan sindrom Down menyumbang sekitar 10% dari semua gangguan intelektual sedang hingga berat. Karena ciri wajah khas pasien—ditandai dengan lipatan epicanthal tebal di sudut dalam mata yang menyebabkan mata miring ke atas—kondisi ini sering disebut secara informal sebagai "kebodohan bawaan", meskipun para ahli tidak sepenuhnya menyetujui istilah ini.Ciri-ciri fisiologis lain yang umum pada sindrom Down meliputi: kelainan jantung, lidah menonjol, wajah penuh, kelainan anggota tubuh, postur tubuh pendek, dan obesitas progresif. Derajat gangguan intelektual bervariasi secara signifikan antar individu, meskipun sebagian besar berada dalam rentang sedang. Namun, sejak perluasan program pendidikan untuk anak prasekolah dengan sindrom Down pada tahun 1970-an, semakin banyak yang mencapai tingkat IQ yang sesuai dengan gangguan intelektual ringan.
Secara umum, ada tiga jenis sindrom Down. Yang pertama adalah trisomi 21 (bentuk yang paling umum). Pada anak-anak ini, terdapat tiga salinan kromosom 21 alih-alih dua salinan seperti biasanya, sehingga menyebabkan kondisi trisomi. Yang kedua adalah sindrom mosaik, yang disebabkan oleh kelainan perkembangan di mana beberapa sel memiliki kromosom ekstra sementara yang lain tidak.Jenis ketiga adalah sindrom Down translokasi. Ini terjadi ketika kromosom ekstra dari pasangan ke-21 menempel, baik secara keseluruhan maupun sebagian, pada pasangan kromosom lain. Kemungkinan seorang anak mengembangkan sindrom Down sangat dipengaruhi oleh usia ibu. Anak-anak yang lahir dari wanita di bawah 20 tahun atau di atas 40 tahun lebih berisiko terkena (terutama yang berusia di atas 40 tahun).Misalnya, risiko memiliki anak dengan sindrom Down adalah 1 banding 1.300 untuk wanita berusia 20–30 tahun, 1 banding 600 untuk yang berusia 30–34 tahun, 1 banding 300 untuk yang berusia 35–39 tahun, dan 1 banding 80 untuk yang berusia 40–44 tahun.Oleh karena itu, dokter kadang-kadang menyarankan wanita yang lebih tua untuk menjalani amniocentesis selama kehamilan untuk menentukan apakah janin menderita sindrom Down atau kelainan kromosom lainnya. Baru-baru ini, beberapa peneliti menyarankan bahwa faktor lain selain usia ibu juga dapat berkontribusi pada sindrom Down, seperti usia ayah, paparan radiasi berlebihan, dan infeksi virus tertentu.
Fenilketonuria terjadi ketika tubuh tidak dapat mengubah fenilalanin—sebuah zat yang terdapat dalam makanan umum—menjadi tirosin. Penumpukan fenilalanin yang berlebihan dalam tubuh menyebabkan perkembangan otak yang abnormal. Saat ini, bayi baru lahir dapat diperiksa untuk fenilketonuria dalam beberapa hari pertama setelah lahir: banyak negara bahkan mewajibkan bayi untuk menjalani pemeriksaan ini sebelum keluar dari rumah sakit.Pemantauan terus-menerus terhadap kadar fenilalanin dalam diet dari masa bayi hingga awal masa kanak-kanak mencegah gangguan intelektual. Pengobatan harus dimulai sejak masa bayi untuk menghindari gangguan yang parah. Selain intervensi tepat waktu, para ahli semakin sering melakukan skrining terhadap status pembawa gen fenilketonuria pada orang tua.Meskipun probabilitas dua pembawa gen fenilketonuria menikah sangat rendah, jika hal tersebut terjadi, konseling genetik akan sangat bermanfaat. Serupa dengan fenilketonuria, penyakit Tay-Sachs terjadi ketika kedua orang tua adalah pembawa gen. Kondisi ini menyebabkan kerusakan otak progresif dan pada akhirnya fatal.Metode diagnostik kini tersedia untuk mengidentifikasi pembawa gen. Selain itu, diagnosis pranatal dapat dilakukan melalui amniocentesis selama kehamilan. Oleh karena itu, keterbelakangan intelektual yang disebabkan oleh faktor genetik sepenuhnya dapat dicegah. Ibu hamil tidak boleh mengabaikan skrining demi kesehatan anak mereka.