鳥肌（goosebump）がなぜ立つのか疑問に思ったことがあるなら、あなたと同じように考えた人は大勢います――チャールズ・ダーウィンもその一人でした。彼は進化論の著作の中で鳥肌について考察しています。鳥肌は毛皮の厚い動物を寒さから守る役割を果たすかもしれませんが、私たち人間はこの反応からあまり恩恵を受けていないようです。ではなぜ進化の過程でずっと残されてきたのでしょうか？
ハーバード大学や台湾大学などの研究機関による新たなマウス研究で、その理由が明らかになった。鳥肌を引き起こす細胞タイプは、再生毛包や毛髪を調節する幹細胞にとっても重要な役割を担っているのだ。皮膚の下で鳥肌を生じさせる収縮を行う筋肉――立毛筋（arrectorpili muscle）と呼ばれる平滑筋――は、交感神経と毛包幹細胞をつなぐ上で不可欠である。交感神経の寒冷反応は、短期的には立毛筋を収縮させて鳥肌を発生させ、長期的には毛包幹細胞の活性化と新たな毛髪の成長を促進する。これらの発見により、研究者らは異なる細胞タイプが相互作用する仕組みをより深く理解し、幹細胞の活性と外部環境の変化を結びつけることができた。関連研究結果は2020年7月16日、Cell誌にオンライン掲載された。論文タイトルは「Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells」。
論文の共同責任著者であるハーバード大学幹細胞・再生生物学准教授のYa-Chieh Hsu氏は次のように述べている。「私たちは、幹細胞の挙動が外部刺激によってどのように調節されるかを理解することに興味を持ってきました。皮膚は魅力的なシステムです。それは、周囲の様々な細胞タイプに囲まれた複数の幹細胞を有し、私たちの身体と外界の境界線となっています。したがって、その幹細胞はニッチ（微小環境）、全身、さらには外部環境からの様々な刺激に反応する可能性があります。本研究では、安定状態において幹細胞を調節するだけでなく、外部温度変化に応じて幹細胞の挙動を調節する興味深い二成分ニッチ（dual-component niche）を同定しました。」
毛髪成長を制御するシステム
多くの器官は上皮（epithelium）、間葉（mesenchyme）、神経（nerve）という三種類の組織で構成されています。皮膚では、これら三組織が特殊な配列で組み合わさっています。交感神経は神経系の一部であり、身体のバランスと外部刺激への反応を制御する。交感神経は間質内の微小な平滑筋（前述の立毛筋）と接続している。この平滑筋は毛包幹細胞にも接続しており、毛包幹細胞は上皮幹細胞の一種で、毛包の再生と創傷修復に不可欠である。
交感神経とこの平滑筋の関連性は、鳥肌現象の細胞基盤として広く知られています。寒冷刺激により交感神経細胞が神経信号を発すると、この平滑筋は収縮して毛を逆立たせます。しかし、電子顕微鏡を用いて極めて高い解像度で皮膚を観察した結果、研究者らは交感神経が単に平滑筋と接続しているだけでなく、毛包幹細胞とも直接的な接続を形成していることを発見した。実際、神経線維はリボン状に毛包幹細胞を巻きついている。
Hsuは「我々は実際に超微細構造レベルで、交感神経と毛包幹細胞がどのように相互作用しているかを観察できた」と述べる。神経細胞は通常、他の神経細胞や筋肉など興奮性細胞とシナプスを介して調節する。しかし驚いたことに、毛包幹細胞とはシナプスに似た構造を形成していた。毛包幹細胞は神経細胞の典型的な作用標的ではないからだ」と述べた。
次に研究者らは、交感神経が実際に毛包幹細胞に作用することを実証した。交感神経系は通常、身体のバランスを維持するために持続的な低レベルの活性化状態にある。研究者らは、この低レベルの神経活動が毛包幹細胞を再生準備状態に保つことを発見した。長期的な寒冷状態では、交感神経はより高い活性化レベルに達し、より多くの神経伝達物質を放出する。これにより毛包幹細胞は急速に活性化され、毛包を再生し、新たな毛髪を生やす。
研究者らはさらに、交感神経と毛包幹細胞の接続を維持する要因を調査した。毛包に接続された平滑筋を除去すると、交感神経が後退し、両者の接続が失われた。これは、この平滑筋が交感神経と毛包を結ぶ必須の支持構造であることを示唆している。
このシステムの発生メカニズム
完全な形態の毛包を研究するだけでなく、研究者らはこのシステムがどのように発生するかを解明した。すなわち、平滑筋と交感神経が最初に毛包に到達する過程である。
論文の共同筆頭著者であり、Hsu研究室博士研究員のユリア・シュワルツは次のように述べている。「このシグナルは発生中の毛包自体から発せられることを発見しました。」と述べています。「毛包が分泌するあるタンパク質が平滑筋の形成を調節し、その後交感神経を引き寄せます。成体になると、この相互作用は逆転し、交感神経と平滑筋が協力して毛包幹細胞を調節し、新しい毛包を再生します。これは循環を閉じるようなもので、発達中の毛包が自らの微小環境を構築しているのです。」
環境への応答
これらの実験を通じて、研究者らは毛包幹細胞を調節する二成分システムを同定しました。交感神経は神経伝達物質を介して毛包幹細胞を活性化するシグナル成分であり、平滑筋は神経線維を毛包幹細胞に直接接続させる構造成分である。
シュワルツは言う。「毛包幹細胞は様々な方法で調節可能であり、組織再生研究の素晴らしいモデルだ。この特異的な反応は、組織再生を温度変化などの外部環境変化と連動させる上で有用である。これは二段階の反応だ：鳥肌を立てることは短期的にはある種の緩和をもたらす迅速な方法である。しかし寒さが持続する場合、これは毛包幹細胞に『新たな毛皮を再生する時が来たかもしれない』と知らせる優れたメカニズムとなる」
今後、これらの研究者らは、恒常状態下でも創傷治癒のような修復状況下でも、外部環境が皮膚の幹細胞にどのように影響するかをさらに探究する予定である。
Hsu氏は語る。「私たちは絶えず変化する環境の中で生きています。皮膚が常に外部と接触していることは、生体内の幹細胞が組織生成と変化するニーズを結びつけるメカニズムを研究する機会を与えてくれます。これは生物がダイナミックな世界で繁栄するために不可欠なのです。」